Naujagimių ekstrakorporinė membranos deguoninimo (ECMO) terapija yra gyvybę gelbstinti procedūra, skiriama pacientams, patiriantiems sunkų kvėpavimo ar širdies nepakankamumą, kai dujų apykaita vyksta už kūno ribų, naudojant membraninį deguonintuvą. Tačiau dabartiniai klinikiniai deguonintuvai turi apribojimų dėl prastos hemodinamikos, didelių kraujo pradinio tūrio poreikių ir nuolatinio antikoaguliacijos poreikio, o tai gali sukelti kraujavimą ir kraujo krešulių susidarymą. Šios komplikacijos, savo ruožtu, didina embolijos ir prietaiso gedimo riziką.
Mikrofluidiniai deguonintuvai iškilo kaip perspektyvi alternatyva, siūlanti pagerintą dujų apykaitos efektyvumą ir hemokompatibilumą, įtraukiant biomimetines savybes, fiziologinius slėgius ir sumažintą šlyties įtempimą. Šiame straipsnyje aprašomas mikrofluidinio deguonintuvo, sudaryto iš pusiau pralaidžių silicio membranų, kuriose yra puslaidininkio silicio pagrindas ir plonas, dujoms pralaidus silikono sluoksnis, kūrimas. Pirmiausia buvo įvertinti du silicio membranos dizainai, abu demonstruojantys didelį mechaninį atsparumą, supaprastintą gamybą ir efektyvų deguonies perdavimą. Dujų perdavimo efektyvumas buvo panašus tarp langelio ir urvo membranų tiek žemo, tiek aukšto slėgio sąlygomis, su deguonies įtampos padidėjimu atitinkamai 10,7 ± 2,3 mmHg ir 13,6 ± 1,9 mmHg žemo slėgio sąlygomis, ir 16,8 ± 5,7 mmHg bei 18,9 ± 1,3 mmHg esant 10 psi, langelio ir urvo membranoms. Naudojant langelio dizainą, buvo sukonstruoti ir išbandyti du silicio membranos deguonintuvo prototipų generacijos. Antrosios kartos prietaisas pasiekė deguonies perdavimo greitį 1,51 ± 0,25 tūrio %, parodė palankias kraujo tėkmės savybes CFD modeliavime ir veikė su minimaliu krešėjimu esant mažai dozei (aktyvuotas krešėjimo laikas = 120-180 s) antikoaguliacijos 6 valandų kiaulių modelyje.
Siekiant toliau pagerinti prietaiso veikimą, buvo įvertintas polietilenglikolio (PEG) dangos poveikis kompozitinėms silicio membranoms, atsižvelgiant į paviršiaus ir funkcines savybes, svarbias deguonintuvo membranoms. PEG dangos pagerino membranos hidrofilumą ir sumažino baltymų adsorbciją, išliekant stabilioms laikui bėgant, nors jos lėmė 45 % sumažėjusį dujų perdavimą esant 20 ml/min vandens srautui ir 2,5 PSI dujų slėgiui. Lygiagrečiai buvo tiriami trys sujungimo būdai, įskaitant tirpiklio sujungimą, mechaninį tarpiklio sandarinimą ir mažo tankio polietileno terminį sujungimą, siekiant surinkti hibridines polikarbonato ir silicio plokštes be aukšto slėgio ar aukštos temperatūros. Tarpiklio sandarinimas ir tirpiklio sujungimas leido patikimai surinkti polikarbonato ir silicio plokštes iki maksimalaus vardinio slėgio atitinkamai 239 ± 22 ir 692 ± 47 mmHg. Galiausiai, ECMO principai buvo taikomi kuriant nebrangų, normoterminį ex vivo inksto perfuzijos grandyną. Nors šioje sistemoje nebuvo mikrofluidinio deguonintuvo, ji atstovauja kliniškai reikšmingą taikymo sritį būsimai integracijai. Organai, tokie kaip inkstai, gerai tinka mikrofluidinių deguonintuvų technologijoms dėl jų santykinai mažo kraujo tekėjimo greičio ir deguonies poreikių. Naudojant šį grandyną, žmogaus ir kiaulių inkstai buvo palaikomi 24 valandas, o kiaulės inkstas, perfuzuotas šioje platformoje, po autotransplantacijos į anefrišką gyvūną parodė in vivo funkciją.
Peržiūros straipsnis apie vaisiaus chirurgiją
Įvadas
Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet gimsta vienas iš 10 neišnešiotų kūdikių (mažiau nei 37 savaitės pagal apskaičiuotą gestacijos amžių (EGA)). Nors pastarojo meto naujovės neišnešiotų naujagimių priežiūroje dramatiškai pagerino rezultatus, jų mirtingumo rodiklis vis dar yra 17 kartų didesnis nei gimusių laiku, o JAV vienas iš 3 kūdikių mirčių yra dėl neišnešiotumo komplikacijų. Naujas sprendimas šiems pacientams yra dirbtinė placenta, kuri atkuria vaisiaus fiziologiją, skatinant normalų organų vystymąsi. Pastarąjį dešimtmetį dirbtinė placenta iš santykinai nežinomos srities peraugo į gerai išvystytą technologiją, pasirengusią greitam klinikiniam pritaikymui. Daugėjant laboratorijų, investuojančių į dirbtinės placentos sistemos kūrimą, inovacijų tempas spartėja. Vis dėlto, prieš atliekant bandymus su žmonėmis, turi būti pasiekti keli svarbūs etapai. Šio straipsnio tikslas - apžvelgti dirbtinės placentos istoriją, apibendrinti daugybę pastarųjų metų pažangų ir apibūdinti pagrindinius iššūkius, kuriuos mokslininkai turi įveikti prieš klinikinį pritaikymą.
Jungtinėse Amerikos Valstijose kasmet gimsta per 375 000 neišnešiotų kūdikių (mažiau nei 37 savaitės pagal apskaičiuotą gestacijos amžių (EGA)), o tai sudaro 10 % visų gimdymų. Šie kūdikiai turi didesnę riziką susirgti ir mirti, palyginti su laiku gimusiais kūdikiais. Ši rizika didėja mažėjant gestacijos amžiui, o ypač didelė sergamumo ir mirtingumo našta tenka itin mažo gestacijos amžiaus naujagimiams (ELGANs), apibrėžiamiems kaip naujagimiai, gimę ne anksčiau kaip 28 savaitės EGA. Kūdikių, gimusių ne anksčiau kaip 37 savaitės, rizika mirti iki vienerių metų amžiaus yra 3,4 %, palyginti su 0,2 % laiku gimusių kūdikių. Ši mirtingumo rizika išauga iki 38,4 % 25 000 ELGANs. Tai daro neišnešiotumą antra pagal dažnumą kūdikių mirčių priežastimi Jungtinėse Amerikos Valstijose.
Atsižvelgiant į problemos mastą, buvo dedamos koordinuotos pastangos pagerinti neišnešiotumo rezultatus. Tyrimai parodė, kad ELGANs rezultatai pagerėjo, o per pastaruosius du dešimtmečius absoliutus mirtingumo sumažėjimas siekė nuo 2 iki 13 %. Šie pažangos srityje pasiekimai itin neišnešiotų naujagimių intensyviojoje priežiūroje palaipsniui pakeitė gyvybingumo ribą žemyn. Vienerių metų išgyvenamumo rodikliai naujagimiams, gimusiems 22 ir 23 savaitę, Japonijos tyrimuose padidėjo iki 36 % ir 64 % atitinkamai. Vis dėlto, tik 36 % ELGANs išleidžiami į namus be didelių sveikatos sutrikimų. Dar mažiau - 22 % - sulaukia pilnametystės be didelių sveikatos sutrikimų. Tai suteikia didelę galimybę pagerinti šios pažeidžiamos populiacijos priežiūrą.
Prasti šios pacientų populiacijos rezultatai kyla dėl dviejų tarpusavyje susijusių veiksnių: organų nebrandumo ir nepageidaujamų įprastinių medicininių gydymo metodų jatrogeninių pasekmių. Plaučių nebrandumas yra pagrindinė daugelio neišnešiotumo komplikacijų priežastis. Teigiamo slėgio ventiliacija, reikalinga daugeliui šių kūdikių, buvo susijusi su neigiamu fiziologiniu poveikiu plaučiams, įskaitant sumažėjusią surfaktanto gamybą, padidėjusį plaučių kraujagyslių pasipriešinimą ir vietinių bei sisteminių uždegiminių reakcijų aktyvavimą. Širdies išstūmimas taip pat neigiamai paveiktas dėl sumažėjusios plaučių kraujo tėkmės. Susijęs krūtinės ląstos ir dėl to intrakranijinio slėgio padidėjimas buvo siejamas su didesne intraventrikulinės hemoragijos rizika.
Pažangos priežiūroje užtikrinimo neišnešiotų naujagimių srityje
Didesnis supratimas apie šių palaikomųjų priemonių žalingą poveikį paskatino daugybę pažangos neišnešiotų naujagimių priežiūroje. Svarbiausia iš jų yra perėjimas prie švelnesnių kvėpavimo palaikymo strategijų. Tai lėmė bendrų ir bronchopulmoninės displazijos (BPD) specifinių rezultatų pagerėjimą. Tai apima endotrachėjos intubacijos vengimą, pirmenybę teikiant nosies nuolatinio teigiamo kvėpavimo takų slėgio (CPAP) naudojimui, kiek įmanoma. Nosies tarpinio teigiamo slėgio ventiliacijos (NIPPV) naudojimas gali dar labiau padėti išvengti intubacijos, nors šios ventiliacijos strategijos poveikis bendram išgyvenamumui ir ilgalaikiams rezultatams dar nežinomas.
Kai endotrachėjos intubacija yra būtina, švelnesnės ventiliacijos strategijos buvo siejamos su geresniais rezultatais. Tai apima mažiausio įmanomo ventiliatoriaus nustatymų naudojimą, leidžiamą hiperkapniją (PaCO2 45-60 mmHg) ir ankstyvą ekstubaciją, kai įmanoma. Ideali deguonies prisotinimo riba ELGANs išlieka ginčytina, nepaisant to, kad ji buvo gerai ištirta. Paprastai nebuvo nustatyta skirtumo tarp ribojančios (SpO2, 85-89 %) ir liberalios (SpO2, 91-95 %) prisotinimo ribos sudėtiniame mirtingumo ar didelio neįgalumo rodiklyje. Neurovystymosi rezultatai taip pat buvo panašūs tarp abiejų strategijų. Ribojanti strategija buvo susijusi su mažesniu ROP (retinopatijos dėl neišnešiotumo) dažniu ir mažesniu papildomo deguonies poreikiu 36 savaitę po konceptualaus amžiaus, kuris buvo naudojamas kaip BPD apibrėžimas. Tai atsveria didesnis mirtingumo, nekrotizuojančio enterokolito (NEC) ir patentinio ductus arteriosus, kuriam reikalinga chirurginė ligacija, rodikliai su ribojančia deguonies riba.
Buvo įvertintos įvairios ventiliacijos rūšys, siekiant apriboti ventiliatoriaus sukeltą plaučių pažeidimą ELGANs. Tūrio tikslinė ventiliacija, kuri gali apriboti plaučių perkrovą („volutrauma“), buvo susijusi su mažesniu BPD dažniu ir sumažėjusiu mirtingumu, palyginti su slėgiu ribojama ventiliacija. Neurale reguliuojama ventiliatoriaus pagalba (NAVA) neseniai buvo sukurta kaip natūralesnis, švelnesnis ventiliacijos metodas, kuris tiekia įkvėpimus sinchroniškai su paciento diafragmos elektriniu aktyvumu. Jis gali būti naudojamas tiek neinvazinės, tiek invazinės mechaninės ventiliacijos metu. Ankstyvieji tyrimai su neišnešiotais kūdikiais rodo, kad tiek NAVA, tiek neinvazinė NAVA leidžia naudoti mažesnius ventiliatoriaus nustatymus, palyginti su tradiciniais palaikymo metodais; tačiau galutinių duomenų apie pagerėjusius pacientų rezultatus šiuo metu trūksta. Didelio dažnio svyruojanti ventiliacija (HFOV) buvo dažnai tiriama kaip alternatyva įprastinei ventiliacijai neišnešiotų naujagimių, sergančių kvėpavimo distreso sindromu (RDS). Šie tyrimai nuolat rodo, kad HFOV neturi jokios naudos, palyginti su įprastine ventiliacija, mirtingumo ar neurologinių rezultatų atžvilgiu; tačiau kai kurie tyrimai parodė sumažėjusį lėtinės plaučių ligos dažnį pacientams, gydytiems HFOV.
Antenataliniai steroidai dešimtmečius buvo standartinė priežiūra bet kuriai nėščiai moteriai, kuriai gresia gimdymas 23-34 savaitę EGA. Jų vartojimas buvo susijęs su sumažėjusiu RDS dažniu ir pagerėjusiu išgyvenamumu, taip pat NEC, intraventrikuline hemoragija ir sepsiu. Surfaktanto vartojimas gali suteikti naudos, kai jis naudojamas selektyviai pacientams, kuriems gimdymo metu taikomas CPAP. Šiuo metu įrodymai dėl postnatalinių sisteminių steroidų rizikos ir naudos profilio yra nevienodi, tačiau neseniai atlikti tyrimai rodo, kad budesonido endotrachėjinė administracija kartu su surfaktantu gali sumažinti BPD riziką be reikšmingų neigiamų pasekmių.
Kai kurie neišnešioti naujagimiai pasinaudos šiais pažangos ir išgyvens su ribotais sveikatos sutrikimais. Vis dėlto, sunkiausiai sergantys neišnešioti naujagimiai, kuriems šie metodai nepadeda, vis dar neturi sėkmingų gydymo galimybių. Todėl norint reikšmingai paveikti sergamumą ir mirtingumą, reikalingas ekstremalaus neišnešiotumo gydymo paradigmų pokytis.
Dirbtinės placentos istorija
Radikalus ekstremalaus neišnešiotumo gydymo paradigmų pokytis būtų gimdos aplinkos atkūrimas su ekstrakorporine dirbtine placenta (AP). Įdomu, kad dirbtinės placentos tyrimai prasidėjo netrukus po ekstrakorporinės kraujotakos atsiradimo širdies chirurgijoje. 1953 m. Dr. Gibbon atliko pirmąją atvirą širdies operaciją su kardiopulmoniniu šuntavimu. Netrukus tyrėjai pradėjo ieškoti naujų šios technologijos panaudojimo būdų. Neišnešiotas vaisius galėjo būti akivaizdus taikinys, nes jis natūraliai vystosi su placentos ekstrakorporine kraujotaka per bambagyslę. 1958 m. Westin kaniulavo negyvybingų žmonių vaisių bambagyslių kraujagysles ir patalpino jas į sandarų kamerą, užpildytą hipoterminiu izotoniniu gliukozės tirpalu. Kraujas iš bambagyslių arterijos buvo nukreipiamas į Archimedo sraigtą, kuris veikė kaip siurblys, pakeldamas kraują iki 40 cm, taip pat kaip deguonintuvą, kuris kraują veikė priešpriešine deguonies srove. Jis sėkmingai palaikė 7 vaisius, sveriančius 200-375 g, iki 12 valandų. Lawn ir McCance palaikė vaisingas kiaules su siurbliu be AV palaikymo per bambagyslių kraujagysles iki 7 valandų, pasiekdami srautus nuo 18 iki 63 ml/kg/min. Alexander suteikė siurbliu be AV palaikymą avių vaisiams iki 19 valandų. Callaghan ir kolegos atliko seriją eksperimentų, kurie galiausiai leido išgyventi neišnešiotoms avims 165 minutes AP palaikymo. Šiuose ankstyvuosiuose tyrimuose paprastai buvo naudojamas kraujo rezervuaras, pakeltas virš vaisiaus, kad būtų lengviau perpilti, ir buvo dideli pradiniai tūriai iki 1,5 l. Didžiausią sėkmę šios ankstyvosios grupės pasiekė Zapol ir kolegos, kurie palaikė avies vaisių 55 valandas, o dar 4 - daugiau nei 20 valandų su AV grandine, naudojant siurblį per bambagyslių kaniulę. Šie ankstyvieji tyrimai buvo novatoriški tiriant ekstrakorporinę kraujotaką neišnešioto modelio sąlygomis. Jie tapo pamatu vėlesniems tyrimams tiek ekstrakorporinės membranos deguoninimo (ECMO), tiek AP srityse. Vis dėlto, jų sėkmę ribojo tuo metu egzistavusi technologija - storasienės metalinės kaniulės, primityvūs burbuliniai deguonintuvai ir aukšto slėgio ritininiai siurbliai. Tai taip pat ribojo vaisiaus kraujo tėkmės, dujų apykaitos, smegenų kraujo tėkmės ir vaisiaus fiziologijos tyrimus.
Susidomėjimas dirbtine placenta sumažėjo 1970-aisiais, kai buvo pasiekta didelė pažanga neišnešiotų naujagimių priežiūroje, įskaitant egzogeninį surfaktantą, prenatalinius steroidus plaučių vystymuisi stimuliuoti, pažangius ventiliacijos metodus ir klinikinį ECMO naudojimą laiku ir beveik laiku gimusiems naujagimiams.
Naujagimių ECMO
Dirbtinės placentos kūrimas nebūtų įmanomas be esminių ilgalaikio ekstrakorporinio palaikymo pasiekimų, kuriuos atnešė ECMO. 1975 m. Dr. Robertas Bartlettas pirmą kartą kliniškai sėkmingai panaudojo ekstrakorporinę kraujotaką naujagimiams, kad palaikytų naujagimį mergaitę, kenčiančią nuo mekonijaus aspiracijos. Pirmoji ECMO palaikomų naujagimių serija buvo paskelbta Bartlett ir kolegų 1982 m., kurioje 45 pacientams išgyvenamumo rodiklis buvo 50 %. Nuo to laiko ECMO tapo veiksminga terapija beveik laiku ir laiku gimusiems naujagimiams, patiriantiems kvėpavimo ir širdies nepakankamumą. Naujagimiai sudarė didžiąją dalį ECMO pacientų ankstyvaisiais ECMO metais. Ši tendencija pastaraisiais metais pasikeitė, paskatinant tiek suaugusiųjų ECMO augimą nuo 2008 m., tiek laipsnišką naujagimių atvejų skaičiaus mažėjimą. 1990 m. naujagimių atvejai sudarė 82 % visų ECMO atvejų, palyginti su 8,1 % 2016 m. Didžiausias atvejų sumažėjimas buvo dėl mekonijaus aspiracijos sindromo (MAS), RDS ir sepsio, nuo 61 % iki 21 % atvejų nuo 1990 m. iki 2016 m. Nors absoliutus ECMO procedūrų skaičius pacientams, sergantiems įgimtąja diafragmos išvarža (CDH) ir naujagimių persistuojančia plaučių hipertenzija, nuo 1990 m. išliko maždaug stabilus, šios dvi indikacijos dabar sudaro 50 % atvejų, palyginti su 34 % 1990 m. Pagrindinė šio atvejų mikso pokyčio priežastis buvo naujagimių intensyviosios priežiūros pažanga, ypač pažangios ventiliacijos strategijos, inhaluojamas azoto monoksidas ir egzogeninis surfaktantas, kaip aptarta anksčiau.
Dėl intrakranijinės hemoragijos (ICH) rizikos ir srauto apribojimų naudojant mažesnes kaniules, bendrosios empirinės ECMO gairės išlieka ≥34 savaitės EGA ir ≥2,0 kg. Tačiau yra bendra patirtis su „preemie ECMO“, turinti potencialiai didesnius, bet kliniškai priimtinus ICH ir mirtingumo rodiklius. Vienas Extracorporeal Life Support Organization (ELSO) registro tyrimas nerado skirtumo ECMO susijusių ICH rodiklių tarp naujagimių, gimusių 29-33 savaitės EGA, ir gimusių 34 savaitės EGA (21 % prieš 17 %, P=0,195). Nors išgyvenamumo rodiklis buvo mažesnis (atitinkamai 48 % prieš 58 %), šie duomenys rodo galimybę ir priimtiną išgyvenamumą kitaip mirtino kvėpavimo ir širdies nepakankamumo atveju neišnešiotiems kūdikiams.
Bendra naujagimių ir „preemie ECMO“ patirtis fiziologijos ir technologijų srityje sudarė pagrindą moderniai dirbtinės placentos tyrimų erai. Dešimtmečių patirtis ir tyrimai atskleidė ilgalaikio ekstrakorporinio palaikymo poveikį visoms organų sistemoms, o tai yra labai svarbu AP inovacijoms ir taikymui. ECMO stebėjimo ir intensyviosios priežiūros algoritmai buvo pritaikyti vaisiaus fiziologijai. Pagaliau, daugybė technologinių ECMO naujovių (mažo pasipriešinimo deguonintuvai, grandynai, kaniulės, paviršiaus dangos ir siurbliai) yra naudojamos naujoviškais būdais, siekiant sukurti dirbtinę placentą neišnešiotiems kūdikiams palaikyti.
Dirbtinės placentos tyrimų atgimimas
Remiantis pastaruoju metu išaugusiu naujagimių ECMO naudojimu ir technologijų pažanga, 1979 m. Griffith ir kolegos atliko patikimą fiziologinį arterio-veninio (AV) ECMO tyrimą su bambagyslių kaniulėmis, siekdami palaikyti neišnešiotas avis 4-6 valandas. Jo tikslas nebuvo sukurti dirbtinę placentą, o sukurti alternatyvią perfuzijos strategiją naujagimiams, sergantiems kvėpavimo distresu, parodant plaučių kraujagyslių pasipriešinimo sumažėjimą tiekiant deguonintą kraują tiesiai į plaučių kraujagysles.
Kitas svarbus dirbtinės placentos kūrimo etapas buvo 1980-aisiais vadovaujamas Dr. Yoshinori Kuwabara Tokijo universitete. 1987 m. jie palaikė 14 neišnešiotų ožkų vaisių su AV grandine ir siurbliu. Rezervuaro pridėjimas prie jų grandinės leido palaikyti iki 165 valandų. Tyrėjai pastebėjo didelį gyvūnų širdies nepakankamumo dažnį. 1989 m. jie toliau modifikavo savo grandinę ir pasiekė iki 236 valandų palaikymą, tačiau vėlgi buvo pastebimas progresuojantis cirkuliacijos depresija. Vėlesni šios grupės tyrimai leido išgyventi iki 3 savaičių. Kita Japonijos grupė sukūrė AV perfuzijos sistemą, naudojant išcentrinį siurblį. Tai užtikrino palaikymą iki 237 valandų, tačiau vėlgi visų gyvūnų mirties priežastis buvo cirkuliacijos nepakankamumas. Šie tyrimai sudarė pagrindą daugeliui dabartinių AP tyrimų.
Dabartinės AP sistemos
Šiuo metu dirbtinės placentos kūrimu užsiima kelios pagrindinės mokslinių tyrimų laboratorijos. Siurbliu be ECLS (Extracorporeal Life Support) laboratorija Mičigano universitete (UM) pradėjo dirbti prie dirbtinės placentos kūrimo 2000-ųjų pradžioje, vertindama srauto per … Mičigano universiteto mokslininkai siekia pagerinti pačių mažiausių, labiausiai neišnešiotų kūdikių išgyvenamumo rodiklius novatorišku būdu: naudojant dirbtinę placentą, esančią už kūno ribų, kuri imituoja gimdą. Ši dirbtinio gimdos technologija naujoviškai naudoja ECMO technologiją, leidžiančią kūdikiui kvėpuoti stimuliuojamu vaisiaus vandenimis, kaip ir gimdoje. Maždaug 30 000 kūdikių gimsta jaunesni nei 26 savaitės JAV kasmet. Sunkiai neišsivystę plaučiai negali aprūpinti smegenų, širdies ir kitų organų deguonimi, reikalingu išgyvenimui. „Tai būtų visiškas neišnešiotumo gydymo paradigmų pokytis. A. Suteikimas C.S. Heinz C. Mary H. Dovana natūra C.S. Technologija dar nepasiekė klinikinio bandymo, tačiau Mičigano universiteto C.S. Mott vaikų ligoninės ir Ekstrakorporinės kraujotakos tyrimų laboratorijos mokslininkai daro dramatišką pažangą. Ekstrakorporinė dirbtinė placenta šioje įstaigoje savaitę išlaikė penkias itin neišnešiotas avis gyvas. Mūsų tyrimai sparčiai progresuoja. Atsižvelgiant į mūsų naujausius pasiekimus, manome, kad dirbtinė placenta gali būti naudojama neišnešiotiems kūdikiams per artimiausius penkerius metus. George Mychaliska, MD. Nepaisant reikšmingos pažangos neišnešiotumo gydymo srityje, itin neišnešiotų kūdikių (gimusių iki 24 savaitės) mirtingumo ir ilgalaikio neįgalumo rizika išlieka didelė. „Viena didžiausių rizikų itin neišnešiotiems kūdikiams yra neišsivystę plaučiai, kurie yra per trapūs, kad atlaikytų net švelniausias ventiliacijos technikas“, - sako George Mychaliska, MD, pagrindinis tyrėjas ir Mičigano universiteto vaisiaus diagnostikos ir gydymo centro direktorius. „Mes manėme: „Kodėl gi neišspręstume neišnešiotumo problemos atkartodami gimdos aplinką?“ Jis sako. „Galbūt turėtume elgtis su šiuo mažyčiu kūdikiu kaip su vaisiumi. Galbūt turėtume elgtis su šiais kūdikiais taip, tarsi jie vis dar būtų įsčiose. Tai visiškas paradigmų pokytis. „Nors daugelis mūsų dabartinių gydymo metodų gelbsti gyvybes, jie nėra skirti neišnešiotiems kūdikiams ir dažnai yra neveiksmingi arba prisideda prie komplikacijų“, - priduria jis. Novatoriška dirbtinė placenta imituoja gimdos aplinką ir užtikrina dujų apykaitą be mechaninės ventiliacijos. Sėkmė išlaikant avis gyvas šia technika buvo svarbus etapas siekiant gauti 2,7 mln. JAV dolerių Nacionalinio sveikatos instituto (NIH) R01 dotaciją, kad būtų paspartinti šie tyrimai. Per artimiausius penkerius metus mokslininkai tikisi įrodyti, kad dirbtinė placenta gali imituoti gimdos aplinką ir palaikyti vaisingą avį nuo ekstremalaus neišnešiotumo iki normalios naujagimio fiziologijos. Kitas žingsnis būtų nustatyti, ar etapai pateisintų preliminarius klinikinius bandymus su itin neišnešiotais kūdikiais.
Placenta: jos vystymasis ir funkcija
Dirbtinės placentos ir gimdos galėtų išgelbėti neišnešiotų kūdikių gyvybes, tačiau kokias etines problemas reikia išspręsti prieš pradedant žmonių bandymus?
Tai skamba kaip siužetas tiesiai iš blogo mokslinės fantastikos filmo - žmonių kūdikiai, išimti iš motinų įsčių ir auginami skysčiu užpildytuose kapsulėse. Tačiau būtent tai mokslininkai iš vaikų ligoninės Filadelfijoje (CHOP) Pensilvanijoje, JAV, siūlo daryti kūdikiams, kuriems gresia itin didelis neišnešiotumas. Jie kuria tai, ką vadina „dirbtine gimda“, arba ekstrakorporine aplinka naujagimiui vystytis (Extend), kalbant tiksliau. Extend nėra skirta vaisiui auginti nuo apvaisinimo iki gimimo - tai būtų neįmanoma, net jei būtų pageidautina. Vietoj to, ji skirta padidinti itin neišnešiotų kūdikių, kuriems visą gyvenimą gresia daugybė galimų sveikatos problemų, išgyvenamumo rodiklį.
Įprastas sveikas nėštumas trunka apie 40 savaičių, o kūdikiai laikomi laiku gimusiais 37 savaitę. Tačiau kartais nėštumo metu atsiranda komplikacijų, dėl kurių kūdikis gali gimti anksčiau. Laimei, dėl didelės pažangos neonatologijos srityje per pastaruosius kelis dešimtmečius dauguma neišnešiotų kūdikių išgyvena ir yra išleidžiami į namus su mažai komplikacijų. Naujausi duomenys rodo, kad net 30 % 22 savaitės gestacijos pacientų išgyvena, jei taikoma intensyvi priežiūra.
Kūdikiai, gimę apie 22 savaitę, susiduria su dideliais iššūkiais ir jiems reikia nuolatinės intensyviosios priežiūros. „Sąžiningai, 28 savaitę ir net 27 savaitę gimę kūdikiai apskritai jaučiasi labai gerai“, - sako Stephanie Kukora, neonatologė Kansas City esančioje vaikų ligoninėje. „Iš tikrųjų kūdikiai, gimę 22-23 savaitę, turi tokius sunkius rezultatus, kad nesame tikri, ar jų gyvenimo kokybė yra priimtina.“
Kūdikiai, gimę ant gyvybingumo ribos, dažnai susiduria su rimtomis sveikatos problemomis. Šie kūdikiai gimdami sveria mažiau nei 900 g, o kritiniai organai, tokie kaip širdis, plaučiai, virškinimo organai ir smegenys, dar nėra pakankamai išsivystę, kad kūdikis išgyventų be intensyvios medicininės priežiūros. Trumpalaikės komplikacijos, kurios dažnai atsiranda, apima nekrotizuojantį enterokolitą (NEC) - sunkią ligą, kurios metu žarnyno audiniai užsidega ir pradeda mirti. Šio amžiaus kūdikiai taip pat yra labai jautrūs infekcijoms, sepsiui ir septiniam šokui - gyvybei pavojingam kraujospūdžio kritimui, kuris gali pažeisti plaučius, inkstus, kepenis ir kitus organus. Ilgalaikės problemos, kurios gali paveikti itin neišnešiotus kūdikius, apima cerebrinį paralyžių, vidutinio ar sunkaus laipsnio mokymosi negalias, regėjimo ir klausos problemas bei astmą.
Idėja, slypinti už dirbtinių gimdų ir placentų, yra pašalinti plaučius iš visko, leidžiant laiką vaisiui toliau vystytis saugioje aplinkoje, kol kūdikis bus pasirengęs atlikti pirmąjį įkvėpimą.
Net pati technologija, skirta gelbėti kūdikio gyvybę - deguonies palaikymas ir ventiliacija - gali pakenkti kūdikio trapiems plaučiams. „Tokiu ankstyvu gestacijos amžiumi plaučiai vis dar vystosi ir turėtų būti pripildyti skysčio“, - sako George Mychaliska, chirurgijos ir akušerijos bei ginekologijos profesorius Mičigano universiteto C S Mott vaikų ligoninėje. „Tačiau kai jie gimsta labai neišnešioti, mes įkišame endotrachėjinį vamzdelį į jų trachėją ir priverčiame orą bei deguonį aukštu slėgiu į jų plaučius - gerai žinoma, kad tai sukelia pažeidimus.“ Laikui bėgant, pažeidimai sukelia plaučių randėjimą ir būklę, žinomą kaip bronchopulmoninė displazija arba lėtinė plaučių liga. Vaikai dažnai išeina iš ligoninės, kuriems reikia ilgalaikio deguonies palaikymo ir mechaninės ventiliacijos visą likusį gyvenimą. Ventiliacija taip pat gali padidinti tinklainės aklumo riziką. Akį maitinančios kraujagysles iki gimimo dar nėra visiškai susiformavusios. Per daug deguonies gali paskatinti naujų, nenormalių kraujagyslių augimą, kuris galiausiai gali sukelti tinklainės atsiskyrimą.
Idėja, slypinti už dirbtinių gimdų ir placentų, yra pašalinti plaučius iš visko, leidžiant laiką vaisiui toliau vystytis saugioje aplinkoje, kol kūdikis bus pasirengęs atlikti pirmąjį įkvėpimą.
Placenta imitavimas, kuriuo kūdikiai yra apsupti įsčiose, gali užkirsti kelią medicininės įrangos pažeidimams jų besivystantiems plaučiams.
Yra trys pagrindinės grupės, dirbančios su šia technologija. Visos trys semiasi įkvėpimo iš esamos terapijos, vadinamos ekstrakorporine membranos deguoninimo (ECMO), dirbtinio gyvybės palaikymo metodo, kuris gali padėti asmeniui, kurio plaučiai ir širdis tinkamai neveikia. ECMO metu kraujas pumpuojamas iš paciento kūno į aparatą, kuris pašalina anglies dioksidą ir prideda deguonies. Tada deguonintas kraujas grąžinamas į kūno audinius. Šis metodas leidžia kraujui „aplenkti“ širdį ir plaučius, leisdamas šiems organams pailsėti ir pasveikti. Nors ECMO gali būti naudojama vyresniems kūdikiams, ji netinka itin neišnešiotiems kūdikiams. Visos trys komandos bando miniatiūrizuoti ir pritaikyti technologiją.
Tačiau tarp skirtingų kuriamų prietaisų yra ir subtilių skirtumų.
CHOP mokslininkai, vadovaujami vaisiaus chirurgo Alano Flake, planuoja panardinti neišnešiotus kūdikius į skysčiu užpildytas kapsules, sukurtas imituoti gimdos vandenis. Chirurgai tada prijungs mažytes kūdikio bambagyslių kraujagysles prie ECMO panašaus prietaiso. Kraujas pumpuojamas per sistemą naudojant vaisiaus širdį, kaip ir gamtoje.
2017 m. Flake ir jo kolegos paėmė aštuonias neišnešiotas avis, kurių gestacijos amžius atitiko 23-24 savaites nėštumo žmogaus vaisius, ir išlaikė jas gyvas keturias savaites naudodami dirbtinę gimdą. Šiuo laikotarpiu avys atrodė vystosi normaliai, net augo vilna.
George Mychaliska komanda Mičigano universitete, kita vertus, kuria tai, ką jie vadina dirbtine placenta. Užuot panardinus visą vaisių į skystį, jie planuoja naudoti kvėpavimo vamzdelius, kad užpildytų kūdikio plaučius specialiai sukurtu skysčiu. Jų sistema išsiurbia kraują iš širdies per jungo veną, panašiai kaip tradiciniai ECMO aparatai, tačiau deguonintą kraują grąžina per bambagyslių veną.
Neišnešiotoms avims, palaikomoms aparatu, pavyko išgyventi 16 dienų, kol jos buvo saugiai perkeltos į mechaninę ventiliaciją. „Aš norėjau platformos, kuri būtų lengvai prieinama daugumai kūdikių ir kurią būtų galima naudoti esamose naujagimių intensyviosios priežiūros skyriuose“, - sako Mychaliska. „Technologija nėra skirta pakeisti daugybę placentos funkcijų. Ji sutelkia dėmesį į dujų apykaitą ir kraujospūdžio, širdies ritmo bei vaisiaus kraujotakos palaikymą, kol neišnešioti organai yra apsaugoti ir toliau vystosi.“
Neseniai atliktame dirbtinės placentos tyrime neišnešiotoms avims, palaikomoms aparatu, pavyko išgyventi 16 dienų, kol jos buvo saugiai perkeltos į mechaninę ventiliaciją. Šiuo metu jų plaučiai, smegenys ir kiti organai toliau gerai vystėsi.
Vaikai gali išeiti iš ligoninės, kuriems reikia ilgalaikio deguonies palaikymo ir mechaninės ventiliacijos visą likusį gyvenimą.
Trečia grupė, Australijos ir Japonijos komanda, kuria dirbtinę gimdą, vadinamą ex vivo uterine environment (Eve) terapija. Ji skirta gydyti labiau neišnešiotus ir sergančius vaisius nei kitos dvi grupės. „Dabar esame tokioje stadijoje, kai galime paimti 500 g [avies] vaisių ir palaikyti jį plačiai normalios fiziologinės būklės du savaites“, - sako Matt Kemp, akušerijos ir ginekologijos profesorius Singapūro nacionaliniame universitete, vadovaujantis Eve. „Tai gana geras pasiekimas, bet kita vertus, šių vaisių augimas yra nenormalus.“
Dauguma dirbtinėmis placentomis / gimdomis atliktų bandymų yra su avies vaisiais, kurie kitaip yra sveiki ir būtų vystęsi iki termino, jei nebūtų sutrikdyti. Problema ta, kad itin neišnešioti kūdikiai dažnai gimsta anksčiau dėl sveikatos komplikacijų, kylančių arba motinai, arba pačiam vaisiui. Todėl juos gydyti sunkiau. „Viename eksperimente, kurį atlikome su gana pažeistais vaisiais, tuos gyvūnus daug sunkiau valdyti“, - sako Kemp.
Manome, kad aišku, jog labai mažas vaisius negali pats reguliuoti savo augimo normaliai. „Jų augimas yra daug blogesnis, o jų kraujospūdis ir srautas yra daug, daug sunkiau išlaikyti normalų. Taigi, tai yra atvejis - taip, mes darome nemažą pažangą, bet turime išsiaiškinti daugybę dalykų.“
Taigi, kada dirbtinės placentos ir gimdos pasieks ligonines? CHOP tikriausiai yra toliausiai pažengusiame kūrimo etape. Komanda neseniai pateikė paraišką Maisto ir vaistų administracijai (FDA) leidimo pradėti Extend bandymus su žmonėmis. Mychaliska, kita vertus, tikisi pereiti prie klinikinių bandymų su žmonėmis maždaug po trejų ar ketverių metų, kai jo komanda dar labiau miniatiūrizuos savo sistemą, kad galėtų susidoroti su mažytėmis žmogaus naujagimio kraujagyslėmis.
Tačiau Kemp vis dar mano, kad trūksta esminių žinių apie tai, kaip vaisiai auga dirbtinėse gimdose, kurias reikia užpildyti prieš pradedant bandymus. „Manome, kad aišku, jog labai mažas vaisius negali pats reguliuoti savo augimo normaliai, ir tai apsunkina, kai jis serga“, - sako Kemp.
Manome, kad mes bandome suprasti placentos vaidmenį skatinant tuos normalius augimo procesus. Štai kur mes esame. Tai gana didelė užduotis, švelniai tariant.
Taip pat yra ir etinių svarstymų. Neseniai paskelbtame straipsnyje Stephanie Kukora teigia, kad tarp skirtingų technologijų, kuriančių unikalius etinius iššūkius, yra subtilių skirtumų. Pavyzdžiui, kadangi tiek Eve, tiek CHOP komandų dirbtinės gimdos reikalauja prijungti kaniulę prie bambagyslių, kūdikiai turi būti nedelsiant perkeliami iš motinos prie prietaiso, nes bambagyslių arterija greitai užsidaro po gimimo. Todėl moterys, kurios kitaip galėjo gimdyti natūraliai, turėtų atlikti ankstyvą cezario pjūvį. „Kai darote cezario pjūvį taip anksti, negalite to padaryti taip, kaip darote laiku“, - sako Kukora. „Tai apima pjūvį per gimdos raumenų sluoksnį, ir tai gali turėti įtakos būsimiems nėštumams, pavyzdžiui, ar jie gali būti laiku ir ar jie gali būti gimdomi natūraliai.“ Ši procedūra kelia didesnę riziką, palyginti su natūraliu gimdymu, o tai kelia klausimų dėl informuoto sutikimo.
„Manau, kad vienas didžiausių dalykų yra tai, kaip mes kreipsimės į būsimus tėvus dėl šio bandymo“, - sako Kukora. „Galite įsivaizduoti tėvus, kurie susiduria su tokia liūdna situacija, kuriems ką tik buvo pranešta apie prastus 22 savaitės rezultatus, ir kurie gali būti labai sužavėti kažkuo naujo, net jei tai nepatikrinta. Tėvai padarys viską dėl savo kūdikio.“
Kūdikiai, kurie kitaip būtų gerai pasirodę tradiciniais metodais, galėtų būti gydomi nauja, nepatikrinta technologija, kurios rizika yra daug mažiau įvertinta. Kitas klausimas, susijęs su nedelsiant kūdikį prijungiant prie Extend sistemos, yra tas, kad nėra galimybės įvertinti, kaip kūdikiui būtų sekęsi taikant įprastą gydymą. „Neturite daug duomenų, išskyrus gestacijos amžių, kad nuspręstumėte, kas patenka į Extend sistemą - nes kūdikis dar negimęs, taigi nežinote, kaip jam sekasi“, - sako Mychaliska.
Tai gali reikšti, kad kūdikiai, kurie kitaip būtų gerai pasirodę tradiciniais metodais, galėtų būti gydomi nauja, nepatikrinta technologija, kurios rizika yra daug mažiau įvertinta. Tačiau Mychaliska mano, kad Extend būtų naudingas itin neišnešiotiems kūdikiams, gimusiems 22-23 savaitę, kurie, kaip žinia, patiria didelį mirtingumą ir sergamumą.
tags: #placenta #artificiale #ecmo