Aneuploidija ir motinos amžius: suprasti riziką ir galimybes

Žmogaus ir medicinos genetikos svarba asmens sveikatos priežiūroje nuolat didėja. Šiuolaikinės medicinos pažanga leidžia giliau suprasti genetinių veiksnių įtaką įvairioms ligoms, pradedant įgimtomis anomalijomis, baigiant onkologiniais susirgimais. Genetiniai veiksniai yra svarbūs vėžinių, širdies ir kraujagyslių, nervų ir kitų sistemų ligų, įgimtų anomalijų etiologijai. Medicininės genetikos laimėjimai ir praktinis jų taikymas turi įtakos įvairioms medicinos sritims, padedant diagnozuoti ir gydyti įvairias ligas.

Šeimos gydytojas dažnai yra pirmasis specialistas, susiduriantis su pacientais, sergančiais genetinėmis ligomis, ar šeimomis, auginančiomis vaikus su raidos anomalijomis. Jam tenka atsakyti į sudėtingus klausimus, tokius kaip: „Mano sūnus žemo ūgio, trumpomis rankomis ir kojomis. Ar tai genetinė liga, kokia tikimybė, kad ir kitas vaikas šeimoje turės tokių pat požymių, ar tai įmanoma nustatyti iki gimimo?“ Tokie ir panašaus pobūdžio klausimai reikalauja iš gydytojo išmanymo apie genetines ligas, jų atsiradimo priežastis, diagnozavimo, gydymo ir profilaktikos galimybes, bei kada ir kokio specialisto konsultacijos reikia pacientui.

1 iš 100 gimusiųjų serga monogenine liga, o chromosominėmis ligomis serga 1 iš 150 gimusiųjų, iš kurių du trečdaliai būna su protine ir fizine negalia. Dėl genetinių ir aplinkos veiksnių sąveikos atsiranda daugiaveiksnės (kompleksinės) etiologijos ligos, kuriomis serga tiek vaikai, tiek suaugusieji. Daugiaveiksnės etiologijos ligų dažnis siekia net 646 asmenis iš 1 000, o somatinių ląstelių genetinių ligų (onkologinių ligų) dažnis - apie 240 iš 1 000 gyventojų. Dėl genetinių ligų ligoninėse užimta net 30 proc. vaikų ir 10 proc. suaugusiųjų lovų. Kai kurios ligos atsiranda dėl vieno geno mutacijos, kitų ligų atsiradimui turi įtakos ir genai, ir aplinka.

Aneuploidija: chromosomų skaičiaus pokyčiai

Aneuploidija yra genetinė būklė, kuriai būdingas nenormalus chromosomų skaičius ląstelėje. Vietoj įprastų 46 chromosomų (23 porų), asmuo, sergantis aneuploidija, gali turėti vieną ar daugiau papildomų chromosomų (trisomiją) arba vieną ar daugiau trūkstamų chromosomų (monosomiją). Ši būklė gali turėti didelės įtakos žmogaus sveikatai, vystymuisi ir bendrai gerovei. Nors aneuploidija pirmiausia yra genetinė būklė, tam tikri aplinkos veiksniai ir infekcijos nėštumo metu gali padidinti chromosomų anomalijų riziką. Pavyzdžiui, motinos infekcijos, tokios kaip raudonukė ar citomegalovirusas (CMV), gali sukelti aneuploidiją besivystančiam vaisiui. Genetiniai polinkiai, pavyzdžiui, chromosomų anomalijos šeimoje, gali padidinti aneuploidijos tikimybę. Tam tikri gyvenimo būdo pasirinkimai ir mitybos įpročiai gali turėti įtakos aneuploidijos rizikai. Pavyzdžiui, motinos nutukimas, rūkymas ir per didelis alkoholio vartojimas nėštumo metu buvo siejami su padidėjusia chromosomų anomalijų rizika.

Aneuploidija nustatoma 1 iš 300 gimusių kūdikių, tačiau gerokai didesnis dažnis siejamas su persileidimais ir negyvagimiais. Sunkiausios sutrikusios chromosomų rinkinio pusiausvyros formos nustatomos ankstyviems abortams: poliploidija (25 proc.), autosomų trisomija (50 proc.). Kai kurių autosomų (1, 5, 6, 11, 19) trisomijos labai retai išaiškinamos netgi žuvusiems embrionams. Tai rodo didelę morfogenezinę šitų autosomų reikšmę. Šių chromosomų aberacijos sutrikdo raidą ikiimplantaciniu laikotarpiu ar gametogenezę. Morfogenezinė autosomų svarba dar ryškesnė, kai yra autosomų monosomija. Šios aberacijos retos net ankstyvų spontaninių abortų metu.

Dažniausi aneuploidijos tipai

• Dauno sindromas (21-osios trisomija): Tai dažniausiai pasitaikanti trisomija, sukelianti būdingus veido bruožus, įvairaus laipsnio intelektinę negalią, širdies ydas ir raidos atsilikimą. Maždaug 1 iš 800 gyvų gimusiųjų diagnozuojamas Dauno sindromas. Apie 75 proc. vaisių, kuriems yra 21 chromosomos trisomija, miršta intrauteriniu laikotarpiu. Apie 95 proc. atvejų nustatoma paprasta 21 chromosomos trisomija (dėl neatsiskyrusių chromosomų mejozės metu). 80-90 proc. atvejų neatsiskyrusios chromosomos yra motinos kilmės, o 10-20 proc. - tėvo kilmės. 21 chromosomoje yra apie 500-800 genų, kritinis regionas yra 21q22.1 segmentas, kurio trisomija ir lemia specifinius Dauno ligos požymius. Mozaikinis Dauno sindromas yra labai reta (1-2% iš visų Dauno sindromo atvejų) forma, kuomet yra patrigubėjusios ne visos 21 chromosomos, o tik jų dalis. Mozaikinis Dauno sindromas siejamas su NIPT tyrimo netikslumais, t.y. NIPT tyrimas nevisuomet gali nustatyti Dauno sindromą, jeigu yra jo mozaikinė forma.
• Edvardso sindromas (18-osios trisomija): Sunkus genetinis sutrikimas, pasireiškiantis augimo atsilikimu, specifinėmis rankų bei pėdų deformacijomis, sunkiomis vidaus organų (širdies, inkstų) ydomis.
• Patau sindromas (13-osios trisomija): Sukelia itin sunkius sklaidos defektus, tokius kaip lūpos/gomurio skeltumas, mažos akys (mikroftalmija), galvos smegenų bei širdies ydos. Dažnai yra nesuderinamas su vaisiaus gyvybinėmis funkcijomis.
• Lyties chromosomų aneuploidijos: Nenuostabu, kad nenormalus lytinių chromosomų skaičius gali sukelti specifinius endokrininius, reprodukcinius ir raidos sutrikimus.
  • Ternerio sindromas (45, X): Moterims trūksta vienos X chromosomos (monosomija).
  • Klainfelterio sindromas (47, XXY): Vyrams būdinga papildoma X chromosoma.

Mikrodeleciniai sindromai (Angelmano, Prader-Willi, „Katės kniaukimo“, 22q11.2 (Di Džordžo) bei 1p36 delecijos) pasitaiko dažniau nei prieš tai manyta. Šie 5 dažniausi mikrodeleciniai sindromai aptinkami 1 iš 1000 nėščiųjų. Šios ligos gali būti perduodamos iš tėvų vaikams arba atsirasti dėl naujų mutacijų (de novo).

Motinos amžius ir aneuploidijos rizika

Vyresnis motinos amžius yra vienas reikšmingiausių aneuploidijos, ypač 21-osios trisomijos (Dauno sindromo), rizikos veiksnių. Normalios ląstelės turi 46 chromosomas, susiskirsčiusias į 23 poras. Analizuojant daugiau nei 645 tūkst. rekombinacijų tarp 4200 šeimų, turinčių mažiausiai du vaikus, buvo nustatyta, kad didėjant motinų amžiui, šio proceso reguliacija yra vangesnė, vyrauja chromosomų skaičiaus ląstelėse pakitimai (aneuploidija) ir nevaldomas chromosomų persigrupavimas.

Šeimas, kuriose yra didesnė rizika pagimdyti vaikus, sergančius chromosominėmis ligomis, galima suskirstyti į tokias grupes:

• Moters amžius 35 metai ir daugiau.
• Šeimoje yra (ar buvo) vaikas, sergantis chromosomine liga.
• Apsunkinta akušerinė ir šeimos anamnezė (dauginiai persileidimai, negyvagimiai ar gyvagimiai su dauginiais raidos defektais).
• Motinai ar tėvui nustatytos chromosomų aberacijos ar mozaikiškumas.
• Tėvai turėjo kontaktą su mutagenais.

Daugumai chromosominių ligų (autosomų aberacijų) būdingi dauginiai raidos defektai, mikroanomalijos, intrauterinis ir atsilikęs postnatalinis augimas, sutrikusi protinė raida.

Prenatalinės diagnostikos galimybės

Šiuolaikinė medicina siūlo įvairias prenatalinės diagnostikos ir atrankinės patikros priemones, kurios padeda įvertinti vaisiaus riziką susirgti chromosominėmis ligomis.

• Kombinuotasis testas: Atliekamas pirmuoju nėštumo trečdaliu (nuo 11-os iki 13-os savaitės). Jis susideda iš dviejų dalių - ultragarsinio ir kraujo tyrimo. Ultragarsinio tyrimo metu matuojamas vaisiaus sprando vaiskumas (nuchal translucency, NT), įvertinamas nosies kaulas, kraujotaka per širdies triburį vožtuvą ir veninį lataką, bei ištiriama vaisiaus anatomija. Kraujo tyrimas apima laisvai cirkuliuojančio vaisiaus DNR fragmentų analizę, įvertinant specifinius biocheminius žymenis, tokius kaip nėštumo metu susijęs plazmos baltymas A (PAPP-A) ir žmogaus chorioninis gonadotropinas (hCG). Nutolę nuo normų rodmenys gali padėti diagnozuoti ir Dauno sindromą. Kuo vaisiaus sprando raukšlė yra storesnė (didesnė nei 2,5-3 mm), tuo didesnė Dauno sindromo ar kitų chromosominių apsigimimų tikimybė. Šis metodas nėra visiškai patikimas, nes nemažai lemia tyrimą atliekančio gydytojo patirtis, vaisiaus padėtis gimdoje ir kt. Kombinuotasis testas yra tikslesnis už trigubąjį.
• Trigubas testas: Atliekamas antruoju nėštumo trečdaliu (nuo 15-os savaitės). Jo metu atliekamas ultragarsinis tyrimas, kurio metu vertinami kiti chromosominių anomalijų ultragarsiniai požymiai. Taip pat atliekamas kraujo tyrimas, kuriame vertinami trys biocheminiai žymenys (pvz., AFP, hCG, laisvas estriolis). Trigubo testo metu nustatoma Dauno, Edvardso, Patau sindromų rizika.
• Neinvazinis perinatalinis tyrimas (NIPT): Tai itin tikslus patikros metodas, leidžiantis įvertinti vaisiaus DNR fragmentus, esančius motinos kraujyje. Tyrimas atliekamas jau nuo 8-10 nėštumo savaitės, tačiau tikslingiausia jį atlikti pirmojo nėštumo trečdalio metu. NIPT analizuoja placentos išskiriamus, motinos kraujyje laisvai cirkuliuojančius vaisiaus DNR fragmentus. Jis gali aptikti 21-os, 18-os ir 13-os chromosomų trisomijas, taip pat lytinių chromosomų skaičiaus pakitimus. NATIVA - tai prenatalinis tyrimas, atliekamas 21-os, 18-os ir 13-os chromosomų trisomijos, lytinių aneuploidijų, taip pat nustatoma negimusio kūdikio lytis. NATIVA naudoja pažangiausią viso genomo sekoskaitos metodą (NGS). NATIVA gali pateikti atsakymus net jeigu vaisiaus DNR frakcija yra mažesnė nei 4%. Vaisiaus frakcija - tai parametras, kuris yra reikalingas norint užtikrinti, kad tiriamo vaisiaus DNR reprezentuotų visas vaisiaus chromosomas. NIPT tyrimas yra labai jautrus ir padeda diagnozuoti daugiau nei 99 proc. Dauno sindromo atvejų (skirtingose klinikose atliekami NIPT tyrimai skiriasi, kai kurie jų diagnozuoja 91-99 proc. atvejų). NIPT tyrimo rezultatus dažniausiai iškreipia viršsvoris ir nutukimas. Šio tyrimo nerekomenduojama atlikti, kai jau ultragarsinio tyrimo metu yra matomi pokyčiai, leidžiantys įtarti, kad vaisius gali turėti chromosomų anomalijų riziką (pvz., sprando vaiskuma 3,5 mm ir daugiau). NIPT tyrimas taip pat nerekomenduojamas, kai kombinuotojo ar trigubo testo metu apskaičiuojama labai didelė rizika (didesnė nei 1:50).

• Invaziniai diagnostiniai tyrimai: Jei patikros tyrimai parodo padidėjusią riziką, rekomenduojami invaziniai diagnostiniai tyrimai, kurie leidžia tiksliai nustatyti chromosomų anomalijas.
  • Amniocentezė: Procedūra, kai punkcine adata pro nėščiosios pilvo ir gimdos sieną, kontroliuojant ultragarsu, paimamas vaisiaus vandenų mėginys. Jame esančios vaisiaus ląstelės tiriamas dėl chromosomų ir genų anomalijų. Šis tyrimas atliekamas antrojo nėštumo trimestro metu (16-18 sav.). Procedūra kelia 0,25-0,5 proc. persileidimo riziką.
  • Choriono gaurelių biopsija: Procedūra, kai punkcine adata pro gimdos kaklelį arba per pilvo sieną, kontroliuojant ultragarsu, paimamas choriono gaurelių mėginys. Jame esančios citotrofoblastinės ląstelės tiriamas dėl chromosomų ir genų anomalijų. Šis tyrimas įprastai atliekamas pirmuoju nėštumo trimestru (nuo 10 iki 13 (+6 d.) nėštumo savaitės). Atliekant šį invazinį tyrimą taip pat yra nedidelė persileidimo rizika (maždaug 0,5 proc.).

Svarbiausiai - nepanikuoti ir kreiptis į perinatologijos centrą. Tai yra tik patikros tyrimas.

Aneuploidijos diagnozė, gydymas ir prognozė

Aneuploidijos diagnozė paprastai prasideda nuo išsamaus klinikinio įvertinimo, įskaitant išsamią paciento anamnezę ir fizinę apžiūrą. Kariotipų nustatymas - tai laboratorinis tyrimas, tiria chromosomų skaičių ir struktūrą kraujo ar audinio mėginyje. Diagnozuojant aneuploidiją, sveikatos priežiūros paslaugų teikėjai turi atsižvelgti į kitas ligas, kurios gali pasireikšti panašiais simptomais.

Nors aneuploidija neišgydoma, gydymo galimybės sutelktos į simptomų valdymą ir gyvenimo kokybės gerinimą. Tai gali apimti:

• Medicininę priežiūrą: Reguliarūs sveikatos patikrinimai, gydymas specifinių sveikatos problemų, tokių kaip širdies ydos ar klausos sutrikimai.
• Terapijas: Fizinė, ergoterapija, kalbos terapija gali padėti pagerinti motorinius įgūdžius, bendravimą ir savarankiškumą.
• Švietimą ir palaikymą: Edukacinės programos ir paramos grupės gali padėti asmenims su aneuploidija ir jų šeimoms geriau suprasti būklę ir jaustis palaikomiems.
• Mitybos pokyčiai: Subalansuota mityba, kurioje gausu vitaminų ir mineralų, gali palaikyti bendrą sveikatą.

Trumpalaikės komplikacijos gali apimti neatidėliotinas sveikatos problemas, tokias kaip kūdikių maitinimo sunkumai ar mažų vaikų vystymosi sutrikimai. Ilgalaikiai aneuploidija sergančių asmenų rezultatai labai skiriasi priklausomai nuo konkretaus aneuploidijos tipo ir susijusių sveikatos problemų.

Genetinis konsultavimas yra rekomenduojamas šeimoms, kurioms yra buvę aneuploidijos atvejų, siekiant suprasti riziką ir galimybes. Yra įvairių paramos išteklių, prieinamų asmenims, sergantiems aneuploidija.

Suprasti aneuploidijos priežastis, simptomus, diagnozę, gydymo galimybes ir prevencijos strategijas yra labai svarbu asmenims ir šeimoms, kurias paveikė ši liga. Svarbu atkreipti dėmesį, kad prenataliniai patikros tyrimai yra skirti tik aukščiau nurodytų chromosomų anomalijų rizikai nustatyti; tai nėra vaisiaus gyvybingumo ir kitų vaisiaus defektų nustatymo tyrimas. Trumpesnis nei pilnų 10-ies savaičių trukmės nėštumas ir/ar aukštas motinos kūno masės indeksas gali reikšmingai sumažinti vaisiaus DNR frakciją.

tags: #aneuploidie #ed #eta #materna